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年計畫經費

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年度目標

透過Go/No-Go評估聚焦於發展快速具潛力之新藥研發計畫，達成新藥探索研發pipeline之延續。1. 產出至少1項候選發展藥物。2. 推動1-2項研發成果進行產學合作或技術移轉等之產業鏈結。3. 協助承接廠商推動臨床前與臨床試驗。

重要執行成果

計畫亮點:「一、產出候選發展藥物(drug candidate)：HSP90單株抗體新藥：鎖定帶有異常eHSP90a表現之胰臟癌症類型，HSP90鼠源單株抗體開發陸續完成人源化修飾與胰臟癌疾病研究模式抗癌活性驗證，該抗體於相關疾病動物模式評估結果均顯示極具抗癌潛力；此外，於胰臟癌疾病腫瘤抗癌與微環境免疫調節研究模式驗證，該抗體具極佳免疫調節成效，由相關研究證據顯示已產出兼具中和抗癌活性及腫瘤微環境免疫調節潛力之抗eHSP90人源化單株抗體。目前已完成該抗體抗原特異性分析及物理特性鑑定，並已完成PCT 國際階段正式申請，正式達成新藥探索階段之里程碑。於111年3月9日經評選確認為候選藥物DBPR901。二、兩項研發計畫正式完成新藥探索階段之里程碑： 1. 強效麩酸胺環化同工酶 (isoQC) 抑制劑：本計畫研發以CD47-SIRPα axis作為標靶之強效麩酸胺環化同工酶 (isoQC) 抑制劑以作為癌症治療之免疫治療藥物。BPRQC298是一個口服用的小分子isoQC抑制劑，可以用來調控 CD47-SIRP ”Do not eat me” 癌症免疫檢查點活性。BPRQC298已經證實具有很強的isoQC抑制活性並且在多種具有CD47高表達的腫瘤細胞株可以有效的抑制CD47與 SIRPα-Fc 蛋白質的相互作用。BPRQC298在人類monocyte-derived巨噬细胞中證實具有抗體依賴性細胞吞噬作用 (antibody-dependent cellular phagocytosis)。在固態腫瘤以及血液腫瘤動物模式實驗中BPRQC298證實和治療性抗體合併使用可以有效的增強抗腫瘤藥效。另外BPRQC298具有比目前正在進行臨床試驗藥物更強的isoQC抑制活性以及抗腫瘤藥效。本計畫之化合物專利已獲得美國、台灣、澳洲、日本、韓國等5個國家之專利核准，其他國家如中國、加拿大、新加坡、印度、歐洲之專利申請正在進行中。另外，本計畫之癌症適應症專利也已經在美國、台灣、澳洲、日本、韓國、中國、加拿大、新加坡、印度、歐洲等國家或地區提出正式專利申請。2. LHRHR標的配體-藥物複合體抗腫瘤藥物：為藉由連接子接合至高細胞毒性的藥物配體之藥物複合體。在篩選候選標的配體-藥物複合體的流程中，不僅設計與合成新穎LHRHR拮抗劑擬肽物，並且對三陰性乳癌HCC1806的動物腫瘤模式有顯著的效果。團隊已完成開發新型連接子之釋放官能基，提出美國、中華民國及PCT多國專利申請，並完成毒理分析及其它抗具有LHRHR腫瘤模式結果。目前完成小批量放大試製，將展開臨床前試驗相關工作，規劃CMC原料藥試量產，為試驗中新藥(IND)申請文件之準備，以順利進入人體實驗臨床階段，期能推動研發成果商品化。(經費來源：經濟部)三、新一代技術平台之建置、升級與拓展：1. 以AI輔助的Cheminformatics藥物開發平台: 持續優化與強化AI藥物開發平台，包括將AutoML建模模組移植至GPU運算平台，大幅提升速度，並新增骨架躍遷生成模型與基於片段的藥物設計模式，與基於元分類器的化學致癌性預測模型，並已投入協助所內新藥開發計畫利用AI生成具潛力的化合物結構。2. 人源性腫瘤異種移植模型(PDX)：為強化本院新藥研發的競爭力，研發團隊建立PDX模型，作為與臨床接軌的新藥研發平台。在本計畫中，研發團隊持續完成與累積不同PDX模型的建立，包括胰臟癌、肝癌、膽管癌、大腸癌、大腸癌肝轉移、胃癌、非何杰金氏淋巴癌、非小細胞肺癌等。其中，胰臟癌與膽管癌，眾所周知其預後很差，多年來治療藥物僅有化療。因此，本土性胰臟癌與膽管癌PDX模型的成功建立，將可作為加速開發治療新藥的有效工具，是一大重要進展。」 / 關鍵成果:「一、isoQC：1. 完成3 株小鼠腫瘤模型DBPR22998與單株抗體藥物合併使用抗癌活性測試，其中瀰漫性B細胞淋巴瘤SU-DHL-2與單株抗體藥物anti-CD20合併使用可延長B細胞淋巴腫瘤整體平均生存時間。2. 進行DBPR22998與anti-HER2 單株抗體藥物合併使用在乳癌小鼠腫瘤模型抗癌活性測試。二、CIPN：1. 研究顯示單獨注射紫杉醇的對照組會驅動巨噬細胞活化，使大量M1和M2巨噬細胞浸潤到老鼠背骨神經組織中，相比之下，添加DBPR168的實驗組可有效的抑制紫杉醇誘導M1 和 M2 巨噬細胞的募集。實驗證明紫杉醇募集M1 和 M2 巨噬細胞應與誘發周邊神經損傷有關。2. 研究顯示單獨注射紫杉醇的對照組會引發發炎反應，在小鼠血液樣品分析發現，趨化因子 MCP-1 和 RANTES 以及促炎細胞因子 GM-CSF、GCSF、IFN-γ、IL-1α、IL- 1β、TNF-α、IL-2、IL-3 和 IL-9均會明顯增加。相比之下，用DBPR168預處理的實驗組可以降低抑制促炎細胞因子和趨化因子的產生，實驗證明紫杉醇引發發炎反應應與誘發周邊神經損傷有關。。3. 以DBPR168為板模進行進階的Lead optimization， 111年度共合成約80個化合物，經體外活性neurite outgrowth assay測試產出9個具神經保護力的潛力化合物，最後篩選出4個潛力化合物與DBPR168進一步的生化數據比較是否可得到更好的藥物。經測試結果顯示，4個化合物的藥物耐受性皆大於100 mg/kg，通過藥物設立的篩選標準，然後有2個化合物藥物與DBPR168想仿有高的動力學數據，最後被篩選成為CIPN專案的備選化合物。三、Myc/RAS：結構改良合成4個新的化合物，其中兩個化合物具高度AURKA抑制性。四、MOR/NOP：1. 目前有兩個化合物在便祕副作用比嗎啡輕微，飽和血氧分率比嗎啡高，呼吸率與心跳率並沒有減低，最大藥物耐受劑量也比嗎啡高，已經試量產合成達百毫克級，將會進行完整的藥理評估。2. 上述兩個化合物其中之一已經完成水溶性測試，並找到低有機溶劑的皮下給藥配方。五、AI：使用新建立鴉片類藥物副作用預測模型3個，協助設計低副作用藥物。六、PDX：完成利用肝癌LC04人源性腫瘤異種移植模型，進行生技藥研所開發之MYC/AURKA抑制劑BPR6K728與Takeda發展之Alisertib (MLN8237) 之活體抗腫瘤效益的比較。結果顯示，在肝癌LC04人源性腫瘤異種移植模型中，BPR6K728比競爭對手MLN8237展現更好的抑制腫瘤的治療效益。七、VAP-1：1. 獲得一系列具結構新穎性且對VAP-1抑制活性優於參考化合物BI-1467335的抑制劑。2. 成功建立高油脂飼料合併四氯化碳(HFD-CCl4)之小鼠疾病動物模型，並已完成測試。」